Лекция на тема „ Механизми на редките болести (от структурни промени в генома до функционални последствия)“ ще изнесе проф. Стефан Димитров на 12 юни (четвъртък) от 17:00 ч. в зала „Проф. Марин Дринов“ на БАН. Лекцията е в рамките на академичния семинар „Актуални проблеми на науката“.

РЕЗЮМЕ НА ЛЕКЦИЯТА

Редките заболявания се наричат редки, когато засягат по-малко от един човек на 2000. Повече от 30 милиона европейци страдат от тях. Към днешна дата са идентифицирани 7-8 хиляди редки заболявания, като огромното мнозинство е с неизвестен произход. Повече от 90% от редките заболявания са без лечение. Редките заболявания представляват сериозна заплаха за човешкото здраве и разбирането на молекулярната етиология на тези заболявания е от първостепенно значение.

Тук ще представя накратко някои от нашите данни за механизма на синдрома на Рет (RS), много тежко рядко заболяване на нервната система и на развитието. Генетичната причина за заболяването е определена като загуба на функция на метил-CpG свързващия протеин 2 (MeCP2). Въпреки това, точният механизъм, по който загубата на функция на този протеин причинява това тежко заболяване, не беше ясен. В противовес на съществуващото догматично схващане, че MeCP2 се свързва с CpG-съдържащи последователности, ние наблюдавахме, че MeCP2 специфично разпознава и се свързва както in vitro, така и in vivo с хидроксиметилирани CA повтори. Освен това демонстрирахме нова функция на MeCP2 като организатор на структурата на хромозомата в хроматинови домени, асоциирани с ядрената ламина. Следователно, MeCP2 организира архитектурата на хроматина, и синдромът на Рет е всъщност епигенетично заболяване.

След това ще опиша новоразработен интердисциплинарен подход за разкриване на молекулярната етиология на редките заболявания и приложението му при анализиране на молекулярния произход на синдрома на Рахман (RMNS). RMNS е наскоро описано разстройство на развитието, причинено от изместване на рамката на четене в гена за линкерния хистон H1.4, което води до скъсен C-терминален домен (CTD) с намален положителен заряд. Чрез използване на рентгеново разсейване под малък ъгъл, аналитично ултрацентрифугиране и криоелектронна микроскопия установихме, че мутацията предизвиква по-разтегната, гъвкава конформация на редиците от нуклеозоми, проявявайки поведение на фазово разделяне, подобно на тези, при които липсва H1.4. Симулации с молекулярна  динамика, подкрепени от FRET анализ, показват, че мутиралият CTD разпознава по-къса дължина на линкерната ДНК, водейки до по-отворена нуклеозомна конформация. Съответно, мутацията значително увеличава подвижността на H1.4 в ядрото на клетките. Комбинираните данни от множество подходи предполагат, че мутациите при RS променят генната експресия по време на развитието, вследствие на релаксирано състояние на хроматина. Това предположение беше допълнително подкрепено от серия експерименти на геномно ниво, чрез набор от “омикс” подходи, включително ATAC-seq, RNA-seq и ChIP.

Накрая ще обобщя целите и предварителните данни по нов проект, фокусиран върху възпалителните болести на червата при деца (VEO-IBD).

Литература

1.Boopathi, R. et al, Nature Communications, under review 

2.Ibrahim A. et al., Science 2021, Jun 25;372(6549) :eabd5581

3.Garcia-Saez I. et al., Mol. Cell, 2018 Dec 6;72(5):902-915.e7.

4.Bednar J. et al. , Mol Cell., 2017, May 4;66(3):384-397.e8.

Кратки биографични данни за лектора

Проф. д.б.н. Стефан Димитров е световно признат учен,  с изключителни постижения в областта на епигенетиката и молекулярната биология. След защита на дисертация през 1983 г. в Института по молекулярна биология (ИМБ, БАН), София, е научен сътрудник, а по-късно и професор към същия Институт. В началото на 1990 г. заминава на работа в Института за експериментални изследвания върху рака в Лозана, Швейцария и след това в Канада в Университета Лавал, където работи две години като поканен професор. В края на 1992 година започва работа като поканен учен към  Националния Здравен Институт на Съединените Щати (NIH), Бетезда, където остава четири години. През 1996 година спечелва конкурс за постоянна длъжност Директор на научни изследвания (професор)  към Френския Национален Център за Научни Изследвания (CNRS). До началото на 2017 година работи към CNRS, като ръководи едновременно две лаборатории, едната в  Института за авангардни бионауки (IAB), Гренобъл, а другата във Висшето нормално училище в Лион (ENS de Lyon). През 2018 – 2023 г. е научен директор на Център по геномика и биомедицина в Измир (IBG), Измир, Турция и ръководител на лаборатория „Епигенетика и биология на хроматина“ към IBG. От 2023 г. е професор, ръководител на катедра на Европейското изследователско пространство (ERA Chair), Институт по молекулярна биология „Румен Цанев“ и Почетен професор към CNRS.

         Проф. Димитров е един от лидерите на модерната епигенетика и е автор на 159 научни публикации в най-реномираниte списания, включващи Nature, Science, Nature Struct. Mol. Biol., Mol. Cell и Procl. Natl. Acad. Sci. USA. Публикациите му са цитирани над 12 300* пъти. Шест от статиите му са оценени от Faculty 1000 като изключително значими. Индексът на Хирш на Проф. Димитров (h–index) е 59*, а i-индексът му е 104* (*според Google Scholar).

Проф. Димитров е рецензент на най-значимите водещи международни издания. Toй e също и главен редактор нa Indian Journal of Biochemistry and Biophysics, най-известното индийско списание в областта на модерната биология. Носител е на множество престижни награди, включително най-високите отличия за млади учени във Франция (ATIP, CNRS), и на награди на INSERM и CNRS за изключителни научни постижения. Избран е за чуждестранен член както na Българската академия на науките (2008) така и на Индийската национална академия на науките (2016).  През 2022 година е избран за Почетен редовен член на Турската академия на науките, най-високото научно отличие на Турция.