Лекция на тема „Дизайн и приложения на нови антибактериални агенти, базирани на химерни антисенс олигонулекотиди като нов напълно рационален подход за създаване на антибиотици“ ще изнесе проф. д-р Роберт Пенчовски на 23 октомври от 17:00 ч.  в зала „Проф. Марин Дринов“ на БАН. Лекцията е част от академичния семинар „Актуални проблеми на науката“.

РЕЗЮМЕ НА ЛЕКЦИЯТА

През последните няколко десетилетия антибиотичната резистентност се очертава като значително предизвикателство за съвременната медицина поради нарастването на броя на патогенни бактериални щамове, устойчиви към всички известни антибиотици [1]. Смъртността причинена от резистентни бактериални щамове, в световен мащаб нараства, а заедно с това се повишава необходимостта от създаване на нови антибиотици. Ние създадохме поредица от антисенс олигонуклеотиди (АСО-и), които инхибират растежа на паногенни за човека бактерии като нови антибактериални агенти. АСО-ите са проектирани специфично да се свързват с рибопревключватели, които се намират в генома на почти всички патогенни за човека бактерии. Повечето бактериални рибопревключватели са разположени в 5′-нетранслирания район (5′-НТР; 5′-untranslated region – 5′-UTR) на информационни рибонуклеинови киселини (иРНК; messenger RNAs – mRNAs) [2]. Повечето от тях функционират като алостерични цис-действащи елементи, контролиращи генната експресия на важни за бактерията гени. До днес няма данни за открити рибопревключватели в човешкия геном, което ги прави подходяща мишена за създаване на нови антибактериални агенти.

Рибопревключватели регулират синтеза на жизненоважни клетъчни метаболити в различни патогенни бактерии по механизма на обратната негативна връзка – свързват се директно с крайния метаболит от биосинтетичния път. Контролът на генната експресия се осъществява на ниво транскрипция или транслация. Чрез използване на рибопревключватели като мишени ние разработваме иновативни стратегии за създаване на нови антибактериални агенти, които биха могли да се приложат и срещу резистентни към антибиотици бактерии [3-7]. Това допринася за развитието на по-ефективни методи за създаване на нови антибактериални агенти. Дизайнът на АСО-ите се базира на изцяло биоинформатичен анализ, чрез който прецизно се определя нуклеотидната им последователност с цел специфично свързване с таргетния рибопревключвател [8, 9]. АСО-ите са химически модифицирани, за да се повиши тяхната ефективност, както и устойчивост спрямо действието на нуклеазните ензими в клетката. Освен това АСО-ите се свързват с клетъчно проникващ пептид (КПП; cell penetrating peptide – CPP), чрез който проникват в клетката – както в Грам-отрицателни и Грам-положителни бактерии, така и в еукариотни клетки. Освен рационалния дизайн на АСО-и ние избираме конкретни рибопревключватели и други  иРНКи като мишени за тях по чисто рационални биоинформатични критерии [10].

Благодарности: Настоящите изследвания в лабораторията на проф. Пенчовски са подкрепени от грант KP-06-H63/1/13.12.2022, финансиран от Българския Национален Фонд „Научни изследвания“ на (BNSF).

 Литература:

1. Penchovsky, R. and M. Traykovska, Designing drugs that overcome antibacterial resistance: where do we stand and what should we do? Expert Opin Drug Discov, 2015. 10(6): p. 631-50.
2. Pavlova, N., D. Kaloudas, and R. Penchovsky, Riboswitch distribution, structure, and function in bacteria. Gene, 2019. 708: p. 38-48.
3. Traykovska, M., K.B. Popova, and R. Penchovsky, Targeting glmS Ribozyme with Chimeric Antisense Oligonucleotides for Antibacterial Drug Development. ACS Synth Biol, 2021. 10(11): p. 3167-3176.
4. Traykovska, et al., Targeting TPP riboswitches using chimeric antisense oligonucleotide technology. ACS Applied Bio Materials, 2022. 5(11): p. 5152-5161.
5. Traykovska, M. and R. Penchovsky, Targeting SAM-I Riboswitch Using Antisense Oligonucleotide Technology for Inhibiting the Growth of Staphylococcus aureus and Listeria monocytogenes. Antibiotics (Basel), 2022. 11(11).
6. Traykovska, M. and R. Penchovsky, Engineering Antisense Oligonucleotides as Antibacterial Agents That Target FMN Riboswitches and Inhibit the Growth of Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, and Escherichia coli. ACS Synth Biol, 2022. 11(5): p. 1845-1855.
7. Otcheva, L.A., M. Traykovska, and R. Penchovsky, Targeting Bacterial Adenylate Kinase mRNA with a Chimeric Antisense Oligonucleotide for Rational Antibacterial Drug Development. Molecules, 2025. 30(16).
8. Pavlova, N., M. Traykovska, and R. Penchovsky, Targeting FMN, TPP, SAM-I, and glmS Riboswitches with Chimeric Antisense Oligonucleotides for Completely Rational Antibacterial Drug Development. Antibiotics (Basel), 2023. 12(11).
9. Pavlova, N. and R. Penchovsky, Genome-wide bioinformatics analysis of FMN, SAM-I, glmS, TPP, lysine, purine, cobalamin, and SAH riboswitches for their applications as allosteric antibacterial drug targets in human pathogenic bacteria. Expert Opin Ther Targets, 2019. 23(7): p. 631-643.
10. Penchovsky, R., et al., Antisense and Functional Nucleic Acids in Rational Drug Development. Antibiotics (Basel), 2024. 13(3).